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肝豆?fàn)詈俗冃缘幕颊?，早期診斷并及時(shí)驅(qū)銅治療，一般不會影響其生存期和生活質(zhì)量，少數(shù)病情嚴(yán)重的患者預(yù)后不良?！　「味?fàn)詈俗冃允且环N遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底核為主的腦部變性疾病?；颊咧饕憩F(xiàn)為肢體舞蹈樣及手足徐動樣動作、運(yùn)動遲緩、吞咽困難；情感障礙和行為異常；肝臟損害表現(xiàn)為慢性肝病癥候群，如倦怠、食欲缺乏、肝區(qū)疼痛等；還有眼部K-F環(huán)、皮膚色素沉著、腎功能損害等。如果能早期發(fā)現(xiàn)并給予規(guī)范治療，一般能長期生存。但如果沒有給予及時(shí)的治療，出現(xiàn)了嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝硬化、肝性腦病、消化道大出血、甚至腦疝等，生存期可明顯縮短，甚至在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)死亡?！　「味?fàn)詈俗冃曰颊叩闹委熢瓌t是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排除，治療越早越好。

作者：曾湘豫 北京醫(yī)院 閱讀量： 4308

什么是肝豆?fàn)詈俗冃?威爾遜氏病)Wilson肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）又稱威爾遜氏病，常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。由Wilson首先報(bào)道和描述，是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的椎體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)K-F環(huán)。什么原因引起肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)本病銅代謝障礙的具體表現(xiàn)有：血清總銅量和銅藍(lán)蛋白減少而疏松結(jié)合部分的銅量增多，肝臟排泄銅到膽汁的量減少，尿銅排泄量增加，許多器官和組織中有過量的銅沉積尤以肝、腦、角膜、腎等處為明顯。過度沉積的銅可損害這些器官的組織結(jié)構(gòu)和功能而致病。肝豆?fàn)詈俗冃糟~代謝障礙的機(jī)制銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。正常人從腸道吸收入血的銅大部分先與白蛋白疏松結(jié)合，然后進(jìn)入肝細(xì)胞。在肝細(xì)胞中，銅經(jīng)P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)到Golgi體，再與α2球蛋白牢固結(jié)合成銅藍(lán)蛋白，然后分泌到血液中。循環(huán)中的銅90%-95%結(jié)合在銅藍(lán)蛋白上。70%的銅藍(lán)蛋白存在于血漿中，其余部分存在組織中。多余的銅主要以銅藍(lán)蛋白的形式從膽汁排出體外。此病患者由于P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶缺陷，造成肝細(xì)胞不能將銅轉(zhuǎn)運(yùn)到Golgi體合成銅藍(lán)蛋白，過量銅在肝細(xì)胞聚集造成肝細(xì)胞壞死，其所含的銅進(jìn)入血液，然后沉積在腦、腎、角膜等肝外組織而致病。肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)有什么癥狀本病大多在10～25歲間出現(xiàn)癥狀，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起緩漸，臨床表現(xiàn)多種多樣，主要癥狀為：一、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：常以細(xì)微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發(fā)癥狀，以后逐漸加重并相繼出現(xiàn)新的癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強(qiáng)直性增高，運(yùn)動緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見，常在活動時(shí)明顯，嚴(yán)重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，嚴(yán)重者面無表情，口常張開、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。二、肝臟癥狀：兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝臟腫大，質(zhì)較硬而有觸痛，肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進(jìn)，腹水，食道靜脈曲張破裂及肝昏迷等。三、角膜色素環(huán)：角膜邊緣可見寬約2～3mm左右的棕黃或綠褐色色素環(huán)，用裂隙燈檢查可見細(xì)微的色素顆粒沉積，為本病重要體征，一般于7歲之后可見。四、腎臟損害：因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損，可出現(xiàn)蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及腎性佝僂病等。五、溶血?？膳c其它癥狀同時(shí)存在或單獨(dú)發(fā)生，由于銅向血液內(nèi)釋放過多損傷紅細(xì)胞而發(fā)生溶血。肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)需要做哪些檢查1、血銅檢查。血清銅總量降低。2、尿液檢查。尿銅排出量增高。青霉胺負(fù)荷試驗(yàn)有助于診斷，尤適于癥狀前期及早期病人的檢出。3、肝功能異常，貧血，白血球及血小板減少。4、顱腦CT檢查，雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)可見異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內(nèi)也可有密度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。5、腦電圖異常。6、組織微量銅測定。一、血清銅藍(lán)蛋白可用酶法或免疫化學(xué)法檢查，正常值1.3～2.6μmol/L(20～40mg/dL)。在僅有肝臟損傷表現(xiàn)的患者中，85％低于1.3μmol/L，但銅藍(lán)蛋白降低本身不是Wilson病的一診斷指標(biāo)。雜合子血清銅藍(lán)蛋白水平低下，25％患慢性活動性肝炎者血清銅藍(lán)蛋白低下，15％Wilson病伴嚴(yán)重慢性活動性肝病者血清銅藍(lán)蛋白正常。二、非銅藍(lán)蛋白血清銅正常人與白蛋白和氨基酸結(jié)合的銅為15～20μg/L，未經(jīng)治療的Wilson病患者血清該類銅含量可達(dá)500μg/L，但其他肝、膽病變也可升高，因而診斷價(jià)值不大。三、尿銅正常人＜40μg/24h，Ⅰ期后或有臨床表現(xiàn)的Wilson病可達(dá)100μg/24h以上；Ⅱ期患者偶有增至＞1000μg/24h者。但是，其他肝硬化、慢性活動性肝炎、膽汁淤積包括原發(fā)性膽汁性肝硬化也可升高，因而診斷價(jià)值不大，但可用作隨診D-青霉胺治療效果的一指標(biāo)。四、肝銅正常含量為15～55μg/g干重，未經(jīng)治療的Wilson病達(dá)250～3000μg/g干重，＜250μg/g干重者可除外Wilson病。但是原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝外膽管阻塞、膽管閉鎖、肝內(nèi)膽汁淤積或其他膽道疾病均可致肝銅增高，因而肝銅增高本身對Wilson病診斷價(jià)值不大。五、放射性核素銅滲入試驗(yàn)在診斷困難的情況下，如Wilson病銅藍(lán)蛋白正常，雜合子有基因缺陷，其他疾病伴隨因而有K-F環(huán)，肝、尿銅都增加，而又不充許肝穿刺活檢時(shí)，可用此試驗(yàn)?？诜癈u2mg，于1、2、4、24、48h，測血清核素活力，正常人口服后1～2h出現(xiàn)高數(shù)，以后下降，隨后用64Cu參與銅藍(lán)蛋白合成而釋放至血液，在48h內(nèi)緩慢上升，Wilson病時(shí)，起始1～2h出現(xiàn)高峰，但下降后，64Cu很少或根本不能參與銅藍(lán)蛋白合成，因而血清放射活性不再加升。如何治療本病可以治療，但無法根治目前大多數(shù)醫(yī)院最常用的治療方法有以下幾種：一、低銅高蛋白飲食。避免食用含銅量高的食物如甲殼類、堅(jiān)果類、豆類、巧克力、獼猴桃、庫爾勒香梨、動物肝臟、血液等。禁用龜板、鱉甲、珍珠、牡蠣、僵蠶、地龍等高銅藥物。二、使用藥劑驅(qū)銅：（一）D-青霉胺。應(yīng)長期服用，每日20～30mg/kg，分3～4次于飯前半小時(shí)口服。（二）三乙基四胺。對青霉胺有不良反應(yīng)時(shí)可改服本藥，長期應(yīng)用可致鐵缺乏。（三）二巰基丙醇。（四）硫酸鋅。毒性較低，可長期服用。餐前半小時(shí)服200mg，3/d，與D青霉胺合用時(shí)，兩者至少相距2h服用，以防鋅離子在腸道內(nèi)被D青霉胺絡(luò)合。三、對癥治療：（一）保肝治療。多種維生素，能量合劑等。（二）針對錐體外系癥狀，可選用安坦或東茛菪堿。（三）如有溶血發(fā)作時(shí)，可用腎上腺皮質(zhì)激素或血漿替換療法。四、手術(shù)治療肝移植，雖不能徹底治療此病。因?yàn)楸静〔皇歉闻K本身出問題，而是染色體，是一種基因病。但是肝功能嚴(yán)重喪失或肝硬化嚴(yán)重可以考慮肝移植延長其生命。除了目前還在研究中的基因療法，沒有可以徹底治療此病的療法。況且患者如果進(jìn)行了肝移植，就無法進(jìn)行驅(qū)銅療法了。因此有些早中期患者進(jìn)行肝移植，生命往往要比其他早中期非手術(shù)治療的短，并且要服用大量的排異藥。因此，除非肝功能喪失衰竭，嚴(yán)重硬化，不推崇肝移植！此病需要早期診斷早期治療，人工促使銅從患者身體中排泄出來。如果時(shí)久沒有排泄出去，銅則會在患者體中沉蓄，對周圍器官產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，使器官的器質(zhì)性改變。這時(shí)再進(jìn)行銅排泄人工協(xié)助治療手段也僅能使器官不繼續(xù)病變，但以前銅沉積所導(dǎo)致的質(zhì)變損傷已無法救補(bǔ)，患者會留下終生的癥狀，僅能靠持續(xù)的治療與服藥維持正常動作。用來促使患者體內(nèi)銅排泄的藥物主要有青霉胺、二巰基丙醇、二巰基丁二酸鈉等化學(xué)藥物。其中最為確實(shí)的治療手段則是長期口服青霉胺片，成人每日攝用量應(yīng)當(dāng)保持在0.6至1.5克范圍內(nèi)，兒童每日服用量保持在0.3至0.8克內(nèi)。除此之外，還需要注意患者的飲食，盡量避免含銅量高的食物（硬殼果、貝類、蕈類、豆類食品及動物的血或肝部）。最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，肝豆?fàn)詈俗冃允怯捎谖挥诘谑龑θ旧w上一個稱為ATP7B的基因產(chǎn)生突變所引起的。這個基因的產(chǎn)物被認(rèn)為是一種與傳送銅有關(guān)的蛋白質(zhì)，在肝臟中含量很多，它的缺乏導(dǎo)致從膽汁排出的銅減少，進(jìn)而堆積在肝臟內(nèi)導(dǎo)致肝細(xì)胞銅中毒而死亡。自肝臟大量釋出的銅則借由血液循環(huán)至身體其他的器官，大量的銅便堆積在各個器官內(nèi)。目前治療的藥物其作用就是在加速銅從體內(nèi)排除，但若能避免食用含銅食物，例如豆類、有殼海鮮、巧克力、核果、糙米等外加維他命B6補(bǔ)充劑，也可幫助減緩病情。目前的療法就是使用螯合物療法(英語：ChelationTherapy)將銅自患者體內(nèi)排出。攝取鋅可以幫助減少小腸對銅的吸收。雖然已經(jīng)有治療方法，但是只有0.4%的患者對治療產(chǎn)生有效反應(yīng)。肝臟移植可以說是最有效的根治方法，因?yàn)榻^大部分的基因缺陷所導(dǎo)致的蛋白質(zhì)缺乏都是在肝臟內(nèi)發(fā)生，所以移植肝臟通?？梢灾斡习Y。威氏癥患者需要接受長期的治療，若不接受任何治療的話死亡率可以高達(dá)99.96％。

作者：顏炳柱 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 閱讀量： 7376