![[object Object]](https://file.youlai.cn/cnkfile1/M02/EF/39/A3C89DE36F8FF4BE176C4EC24B1AEF39.jpg?x-oss-process=image/resize,w_360,m_lfit)
局部晚期（III期）肺癌常是指腫瘤體積較大（直徑≥5cm），侵犯心包、心臟、大血管、食管和隆凸等重要器官，或伴有縱隔淋巴結(jié)(N2)、鎖骨上淋巴結(jié)(N3)轉(zhuǎn)移等區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但遠處器官卻沒有轉(zhuǎn)移。
對于不可切除的局部晚期（III期）非小細胞肺癌，目前基于鉑類的治療方案有同步化療、序貫放化療。包括NPC-95-01研究、RTOG9410研究等均發(fā)現(xiàn)，同步放化療優(yōu)于序貫放化療，其OS的絕對提高大約為3個月。2010年發(fā)表于JCO雜志的一項納入6項研究，共1205例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，同步放化療優(yōu)于序貫放化療，3年和5年的絕對獲益率分別為5.7%和4.5%。這種獲益主要是因為同步放化療可以降低未來局部失控及進展的風險(HR=0.77,P=0.01)，對于遠處轉(zhuǎn)移并無顯著影響(HR=1.04，P=0.69)。由此奠定了同步放化療在未來相當長時間里的標準治療地位。在NCCN、ASCO、CSCO等各大指南中，對于身體一般狀況較好的患者均推薦以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療方案。同步放化療提高了療效，雖然急性肺毒性相似，但同步放化療顯著增加了急性食管毒性的發(fā)生風險，3度及以上食管毒性發(fā)生率由4%提高至18%。因此，同步放化療雖然是標準治療，但考慮到其安全性及耐受性，真實世界中，序貫放化療的應用仍然十分普遍。在歐美國家只有60%~70%的患者能夠接受同步放化療。而在我國，目前70%以上的醫(yī)院仍采用序貫放化療做為不能手術(shù)的局部晚期非小細胞肺癌的主要方式。
現(xiàn)在已經(jīng)進入免疫治療時代，相比于序貫放化療，同步放化療的優(yōu)勢是否依然存在；還是會因為同步放化療聯(lián)合導致更多的腫瘤細胞凋亡，從而進一步增強免疫治療療效；目前尚不得而知。
PACIFIC是一項與安慰劑對照的多中心、隨機、雙盲Ⅲ期臨床研究。研究入組的患者均為不可手術(shù)的、接受了根治性同步放化療后疾病穩(wěn)定的III期NSCLC患者，一共包含來自26個國家235家醫(yī)院的713名患者，按照2:1的比例分組。實驗組接受的是度伐利尤單抗，10mg/kg，2周一次，最長1年的治療。對照組接受的是安慰劑治療。
同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組的無進展生存期（PFS）顯著優(yōu)于安慰劑組（中位PFS16.9個月vs5.6個月，HR=0.55，P＜0.001），5年P(guān)FS率達33.1%。
中位生存期（OS）為47.5個月，相比安慰劑組的29.1個月，延長了18.4個月，并降低了29%的死亡風險(HR=0.71;95%CI：0.57~0.88)。1年的生存率分別為83.1%vs66.3%，2年的生存率分別為75.3%vs55.6%，3年生存率分別為57%vs43.5%，4年的生存率分別為49.6%vs36.3%，5年生存率分別為42.9%vs33.4%。
PACIFIC-6是一項對于不可手術(shù)的III期NSCLC患者開展的序貫放化療后采用度伐利尤單抗鞏固的II期臨床研究，度伐利尤單抗鞏固治療方案調(diào)整為每4周一個治療周期。主要終點是安全性/耐受性評估，定義為6個月內(nèi)發(fā)生的3/4級可能與治療相關(guān)的不良反應（PRAEs）。
整組患者中有3/4級AEs有22例(18.8%)患者,但3/4級PRAEs有5例(4.3%)，5例3/4級PRAEs患者均在開始使用度伐利尤單抗6個月內(nèi)發(fā)生。發(fā)生事件為肺炎(2例)、甲狀腺功能減退(1例)、腎上腺功能不全(1例)和白細胞減少(1例)。
整組患者的客觀緩解率為17.1%，中位無進展生存期（PFS）為10.9個月，12個月PFS率為49.6%。PS評分（0/1）的患者中位無進展生存期（PFS）為13.1個月，12個月PFS率為50.1%。中位總生存期（OS）為25.0個月，12個月OS率為84.1%。
GEMSTONE-301是一項隨機雙盲、安慰劑對照的III期研究，旨在評估舒格利單抗作為鞏固治療在同步或序貫放化療后未發(fā)生疾病進展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共納入來自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序貫放化療，69.6%的患者ECOG體力狀況評分為1分，69.0%的患者為鱗狀細胞癌，IIIA/IIIB/IIIC期患者分別28%/55%/16%。患者按2:1隨機接受舒格利單抗或安慰劑鞏固治療。
在中位隨訪14個月時進行的預先計劃的中期分析顯示，舒格利單抗組和安慰劑組由盲態(tài)獨立中心審查委員會（BICR）評估的中位無進展生存期（PFS）分別為9.0個月和5.8個月，舒格利單抗顯著降低疾病進展或死亡風險36%（HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利單抗組和安慰劑組的12個月PFS率為45%vs26%，18個月PFS率為39%vs23%。
無論同步還是序貫放化療后的患者均顯示出臨床獲益。試驗前接受同步放化療的患者，舒格利單抗組和安慰劑組的中位PFS為10.5個月vs6.4個月（HR=0.66）；試驗前接受序貫放化療的患者，兩組中位PFS為8.1個月vs4.1個月（HR=0.59）。
中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但舒格利單抗組已經(jīng)顯示出明顯的獲益趨勢（未達到vs24.1個月，HR=0.44，95%CI0.27-0.73）；舒格利單抗組和安慰劑組的12個月OS率為89%vs76%，18個月OS率為82%vs60%。
雖然，腫瘤科醫(yī)生都清楚同步放化療優(yōu)于序貫放化療，但在免疫治療時代，同步放化療究竟能否帶來多大的優(yōu)勢，目前尚不清楚。盡管，相比于序貫放化療PACIFIC-6的中位生存期25個月，同步放化療PACIFIC的中位生存期達到47.5個月。但是，畢竟PACIFIC-6研究以年老、合并癥的患者更多?；蛟S，GEMSTONE-301最后的生存分析結(jié)果能告訴我們答案。
無論如何，PACIFIC研究結(jié)果告訴我們，局部晚期（III期）不可手術(shù)的非小細胞肺癌患者，同步放化療后予以度伐利尤單抗鞏固治療，有三分之一的患者五年內(nèi)不會出現(xiàn)疾病進展的數(shù)據(jù)足夠驚艷。因此，對于一般狀況較好的局部晚期（III期）非小細胞肺癌患者，同步放化療方案一定是優(yōu)選！