![[object Object]](https://file.youlai.cn/cnkfile1/M02/EF/39/A3C89DE36F8FF4BE176C4EC24B1AEF39.jpg?x-oss-process=image/resize,w_360,m_lfit)
間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶(anaplasticlymphomareceptortyrosinekinase，ALK)基因位于2號(hào)染色體的短臂上(223)，編碼一種跨膜受體酪氨酸激酶。該激酶由1620個(gè)氨基酸組成，屬于胰島素受體超家族，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起重要作用。ALK基因在包括非小細(xì)胞肺癌、間變大細(xì)胞淋巴瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的一系列惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，存在重排、點(diǎn)突變或擴(kuò)增。其中，染色體重排導(dǎo)致與其他基因融合產(chǎn)生ALK融合基因突變最為常見(jiàn)。ALK融合基因在總?cè)巳褐械陌l(fā)生率為3％～7％。在非小細(xì)胞肺癌中，ALK基因除了可以與EML4基因發(fā)生融合之外，還可以與其他包括TFG、KIF5B、KLC1、DCTNI、SQSTM1、BIRC6、HIP1、TPR及PTPN3等在內(nèi)的基因形成融合基因，且每一種融合基因又存在不同的融合形式。ALK融合基因突變常見(jiàn)于年輕、不吸煙/輕度吸煙、其他致癌基因驅(qū)動(dòng)突變?nèi)狈Φ姆蜗侔?。ALK融合基因突變發(fā)生率比較低，且使用相應(yīng)的靶向藥可以獲得更好的療效和更長(zhǎng)的生存期，因此ALK融合基因突變有被稱(chēng)之為“鉆石突變”。
ALK抑制劑從第一代克唑替尼2011年上市，經(jīng)過(guò)10年的發(fā)展，目前已經(jīng)是第三代勞拉替尼上市，其中的藥物包括：一代：①克唑替尼；二代：②阿來(lái)替尼（又稱(chēng)艾樂(lè)替尼），③色瑞替尼（又稱(chēng)：塞瑞替尼），④恩沙替尼（國(guó)產(chǎn)），⑤布加替尼；三代：⑥勞拉替尼。現(xiàn)和大家介紹以上靶向藥物的發(fā)展歷程。
?、倏诉蛱婺幔哼m用于ALK融合基因或是ROS1融合基因陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
克唑替尼作為第一代靶向藥，是全球首款A(yù)LK激酶抑制劑，同時(shí)它也是一款可針對(duì)ROS1融合基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物。在Profile1007、Profile1014、PROFILE1029的研究中均證實(shí)克唑替尼對(duì)比化療療效更好，毒副反應(yīng)更小。
在Profile1007研究中，173名患者服用克唑替尼治療，174名患者進(jìn)行化療治療，對(duì)比兩組的無(wú)進(jìn)展生存期及客觀緩解率。所有的患者接受過(guò)鉑類(lèi)藥物治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示：克唑替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.7個(gè)月，化療組為3個(gè)月；克唑替尼的客觀緩解率（ORR）為65%，化療組為20%。
在Profile1014研究中，172名患者服用克唑替尼治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為10.9個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為74%；171名患者接受培美曲塞加鉑（順鉑或卡鉑）治療后的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為45%。
PROFILE1029試驗(yàn)是一項(xiàng)克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的隨機(jī)、開(kāi)放、雙臂III期臨床研究，此研究與之前的三期臨床研究PROFILE1014研究設(shè)計(jì)基本相同。區(qū)別在于，PROFILE1029的入組人群均為東亞人群（中國(guó)人群占大多數(shù)），因而對(duì)東亞人群的疾病治療更具指導(dǎo)意義。研究顯示，相較于標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療，克唑替尼一線治療對(duì)ALK+晚期NSCLC患者存在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）與客觀緩解率（ORR）方面的顯著療效（中位PFS11.1個(gè)月vs6.8個(gè)月，P<0.0001；客觀緩解率（ORR）88%vs46%，P<0.0001），且亞裔人群對(duì)克唑替尼一線治療的獲益更多，表明對(duì)于ALK陽(yáng)性NSCLC晚期亞裔患者，克唑替尼更是一線治療的優(yōu)選。
克唑替尼組最常見(jiàn)的不良事件包括視覺(jué)障礙、腹瀉、惡心以及水腫?；熃M最常見(jiàn)的不良事件為惡心、乏力、嘔吐和食欲下降。與化療相比，克唑替尼可以顯著減輕肺癌的相關(guān)癥狀并大幅提高生活質(zhì)量。
②阿來(lái)替尼：適用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。
ALEX研究是一個(gè)大型的全球多中心的III期臨床研究，是一個(gè)硬杠的頭對(duì)頭臨床研究，用來(lái)比較阿來(lái)替尼和克唑替尼一線治療晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性。研究在全球31個(gè)國(guó)家的161個(gè)中心入組了303例患者，按1:1隨機(jī)分組，分別接受阿來(lái)替尼600mgBID（n=152）或克唑替尼250mgBID（n=151）治療。阿來(lái)替尼組的最終PFS為34.8個(gè)月，3倍于克唑替尼的10.9個(gè)月。兩組5年生存率阿來(lái)替尼組比克唑替尼組數(shù)據(jù)更優(yōu)（62.5%vs45.5%）?？诉蛱婺峤MOS為57.4個(gè)月，阿來(lái)替尼組的中位OS仍然未成熟，說(shuō)明將大大超過(guò)克唑替尼。對(duì)于基線時(shí)伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，阿來(lái)替尼治療組顯示了生存獲益，死亡風(fēng)險(xiǎn)相比克唑替尼組降低了42%。在有可測(cè)量病變的患者中，經(jīng)證實(shí)的顱內(nèi)緩解率分別為81%對(duì)50%。阿來(lái)替尼組3~5級(jí)不良事件的發(fā)生率較低（阿來(lái)替尼組41%對(duì)克唑替尼組50%）。
2019年4月8日，由國(guó)內(nèi)周彩存和張力教授教授領(lǐng)導(dǎo)的針對(duì)于ALK陽(yáng)性NSCLC亞洲患者的ALESIA研究結(jié)果，發(fā)表于《柳葉刀》子刊TheLancetRespiratoryMedicine，也重復(fù)了ALEX的研究結(jié)果。
基于上述的研究成果，包括NCCN/ESMO/CSCO等指南均將阿來(lái)替尼作為ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的優(yōu)先推薦。
?、廴鹛婺幔哼m用于ALK陽(yáng)性、ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。
在ASCEND系列研究，其中ASCEND-4和ASCEND-8研究結(jié)果奠定了色瑞替尼在一線治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌地位，ASCEND-4臨床是一項(xiàng)涉及28個(gè)國(guó)家共376名晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者(包括中國(guó))臨床III期試驗(yàn)，患者按1:1隨機(jī)分配接受色瑞替尼或鉑類(lèi)為基礎(chǔ)化療。結(jié)果顯示：在所用人群中，色瑞替尼組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）是16.6個(gè)月，而化療組PFS只有8.1個(gè)月。而在亞組人群中，色瑞替尼組PFS長(zhǎng)達(dá)26.3個(gè)月，大大高于化療組的10.6個(gè)月。但在ASCEND-4臨床研究中，色瑞替尼采用的是750mg空腹給藥的用藥方式，與其高效的抗腫瘤作用伴隨而來(lái)的是其顯著的胃腸道（GI）不良反應(yīng)。如何做到高效，又低毒，是色瑞替尼的研究重點(diǎn)。
為解決這問(wèn)題，開(kāi)展了ASCEND-8臨床研，目的是比較色瑞替尼在低劑量下療效和副作用，來(lái)驗(yàn)證減量后色瑞替尼的療效是否會(huì)受影響。研究入組306名晚期ALK陽(yáng)性患者，分三組，分別使用色瑞替尼450mg隨餐、600mg隨餐和750mg空腹治療，觀察不同組患者的有效性和安全性。臨床結(jié)果：作為一線藥物，在450mg隨餐、600mg隨餐和750mg空腹三組患者中客觀緩解率（ORR）相當(dāng)，分別為78.1%、72.5%和75.7%。減量后，色瑞替尼在三組患者中PFS分別為，未達(dá)到、17.0個(gè)月和12.2個(gè)月，減量后反而看到了療效提升，這可能跟450mg隨餐組副作用更小有關(guān)。色瑞替尼調(diào)整為450mg/天隨餐服用的方式后，只有一位患者由于胃腸道不良反應(yīng)（嘔吐）發(fā)生劑量調(diào)整，沒(méi)有患者因胃腸道毒性造成停止藥物使用。
?、芏魃程婺幔哼m用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。
eXalt3研究是一項(xiàng)全球開(kāi)放多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期一線臨床研究。實(shí)驗(yàn)組為恩沙替尼225mgQD方案，直至疾病進(jìn)展；對(duì)照組為克唑替尼250mgBID方案，直至疾病進(jìn)展，兩組之間不允許交叉。恩沙替尼組ITT人群無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)IRC評(píng)估更新為31.3個(gè)月，對(duì)照組克唑替尼組ITT人群PFS數(shù)據(jù)IRC評(píng)估結(jié)果為12.7個(gè)月，HR為0.50（95%CI為0.36-0.71；P<0.0001）。mITT人群PFS數(shù)據(jù)IRC評(píng)估結(jié)果尚未達(dá)到。研究成果發(fā)表于JAMAOncology。
?、莶技犹婺幔哼m用于治療經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不耐受其毒性，并且間歇性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患者。
ALTA-1L研究：275例晚期未接受過(guò)靶向藥治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，區(qū)分基線腦轉(zhuǎn)移和既往化療患者。按比例隨機(jī)分配，137例患者接受每天一次180mg布加替尼治療（從90mg開(kāi)始，7天內(nèi)到達(dá)180mg），138例患者接受每天兩次250mg克唑替尼治療。—BIRC評(píng)估：無(wú)進(jìn)展生存PFSHR為0.48（95%CI：0.35-0.66，P<0.0001）；布加替尼中位無(wú)進(jìn)展生存（mPFS）為24.0個(gè)月（95%Cl：18.4-43.2），而克唑替尼為11.1個(gè)月（95%Cl：9.1-13.0）；3年生存率（布加替尼/克唑替尼）43%/19%。
⑥勞拉替尼：用于治療接受克唑替尼和至少一種其它ALK抑制劑治療之后疾病發(fā)生惡化，或接受阿來(lái)替尼或色瑞替尼作為第一個(gè)ALK抑制劑治療但疾病惡化的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。
CROWN研究：該研究納入年齡≥18或20周歲(依地區(qū)不同而定)、組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)確認(rèn)的局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者且攜帶ALK融合。ALK融合基于免疫組化檢測(cè)(D5F3抗體)，無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移或穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移患者允許入組。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照1:1的比例，隨機(jī)分為勞拉替尼100mg口服，每日一次或克唑替尼250mg口服，每日兩次治療。主要研究終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的中位PFS。
今年AACR年會(huì)上，CROWN研究進(jìn)行了數(shù)據(jù)更新，全組中位隨訪時(shí)間為36.7個(gè)月，已經(jīng)超過(guò)3年。獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的客觀緩解率（ORR）分別為77.2%和58.5%，克唑替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.3個(gè)月，而勞拉替尼組仍未達(dá)到，兩組36個(gè)月的PFS率分別為63.5%和18.9%(HR=0.27)?；€有腦轉(zhuǎn)移的患者，兩組中位PFS分別為7.2個(gè)月和未達(dá)到，HR=0.21；無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，兩組中位PFS分別為11.0個(gè)月和未達(dá)到，HR=0.29。也意味著一線使用勞拉替尼的中位PFS遠(yuǎn)超36個(gè)月，這也是迄今為止單藥物治療肺癌的最長(zhǎng)PFS。
盡管ALK抑制劑第一代出現(xiàn)耐藥后可以換第二代，第二代出現(xiàn)耐藥后可以換第三代抑制劑。但整體而言，ALK抑制劑的第一次的一線治療能獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期，這也是本次著重介紹的一線治療原因所在。
ALK抑制劑尤其是第二代藥物已經(jīng)是百花齊放，相比于阿來(lái)替尼，國(guó)貨之光恩沙替尼的治療療效也不遑多讓。目前國(guó)內(nèi)獲批的ALK靶向藥物有：克唑替尼、色瑞替尼、阿來(lái)替尼、恩沙替尼，已經(jīng)能夠滿足絕大部分ALK基因融合突變患者的需求。在第三代ALK抑制劑還沒(méi)有在國(guó)內(nèi)獲批的情況下，第二代的ALK抑制劑會(huì)是ALK基因融合突變患者的優(yōu)選。
上面介紹的ALK抑制劑的一線治療的研究，真正體現(xiàn)了長(zhǎng)江后浪推前浪,一浪更比一浪強(qiáng)，前浪有沒(méi)有被拍在沙灘上也只有克唑替尼才知道。醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，藥物的不斷更新發(fā)展，是醫(yī)生的幸福，也是病人的福祉。