![[object Object]](https://file.youlai.cn/cnkfile1/M02/8D/A9/96C243F32D4F757916BD914DD68A8DA9.jpg?x-oss-process=image/resize,w_360,m_lfit)
良性骨腫瘤
軟骨母細(xì)胞瘤
軟骨母細(xì)胞瘤是一種良性，生長活躍的，有時(shí)具有侵襲性的骨腫瘤，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移罕有發(fā)生。Ebeid等最近發(fā)表了一項(xiàng)回顧性研究，對91例軟骨母細(xì)胞瘤患者行病灶內(nèi)刮除術(shù)并用不同滅活方式處理，局部復(fù)發(fā)率為3%，相對于文獻(xiàn)中報(bào)道的同樣手術(shù)方式的復(fù)發(fā)率低。在他的報(bào)告中，除了常規(guī)刮除病灶后，在72.5%（66例）患者中使用了高速磨鉆。骨缺損填充材料為自體骨，人工骨，骨水泥，或不同移植物混合。在59例患者手術(shù)中應(yīng)用了過氧化氫，這也是該組病例使用的唯一滅活試劑。在66例使用高速磨鉆的患者中，沒有一例復(fù)發(fā)；而在25例沒有使用高速磨鉆的患者中，3例患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。這種差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017）。這種利用高速磨鉆對病灶進(jìn)行徹底處理的方法可能與低復(fù)發(fā)率有關(guān)，作者也將其較低復(fù)發(fā)率歸因?yàn)楦咚倌ャ@的使用，而非其它處理方式。
骨纖維異常增生
在一項(xiàng)對55例脛骨骨纖維異常增殖癥（OFD）的回顧性研究中，Park等證明了非手術(shù)方法的有效性，92％的病灶在13歲之后就穩(wěn)定。疾病穩(wěn)定的具體定義為增長<1%，X線平片無明顯變化，在該項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，對脛骨OFD刮除后的復(fù)發(fā)率為67％，而廣泛切除局部復(fù)發(fā)率為0％。Westacott等也發(fā)現(xiàn)非手術(shù)方式也能達(dá)到病情穩(wěn)定，他們有一組28例脛骨的OFD的觀察研究，并未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為造釉細(xì)胞瘤，需要手術(shù)干預(yù)的因素包括患者年輕，雙側(cè)病變受累。基于文獻(xiàn)中報(bào)道的可以通過非手術(shù)方法進(jìn)行觀察，而非手術(shù)治療，并未發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)變?yōu)樵煊约?xì)胞瘤的病例，所以目前并不認(rèn)為OFD和造釉細(xì)胞瘤之前有相關(guān)性，更可能是完全不同的兩個(gè)診斷。
多發(fā)性遺傳性骨軟骨瘤（MHE）
Jackson等對MHE患者脊柱進(jìn)行了影像學(xué)評估，在227例MHE患者中，有21例進(jìn)行了脊柱檢查，只有8例發(fā)現(xiàn)存在脊柱病變，這項(xiàng)研究顯示脊柱腫瘤患者更容易出現(xiàn)肋骨和髂骨受累。肋骨及骨盆均存在病變對于提示脊柱也存在病變的敏感性和特異性分別為100%和69%。未合并脊柱病變的患者平均年齡是10.9歲，合并脊柱病變的平均年齡是12.6歲。該組病例中僅有一例脊柱病變患者由于存在神經(jīng)癥狀需要進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。對于MHE患者，當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行脊柱核磁檢查，或?qū)τ谀[瘤部位累及肋骨及骨盆時(shí)也應(yīng)進(jìn)行脊柱部位檢查。
兒童患者使用骨水泥
當(dāng)對良性侵襲性骺周圍骨腫瘤進(jìn)行病灶刮除時(shí)，通常使用骨水泥和植骨來填充骨缺損。對于骨骼未成熟患者，在骺板周圍使用骨水泥時(shí)可能導(dǎo)致骺板發(fā)育異常。一項(xiàng)相關(guān)的研究證實(shí)了這種可能性，他們發(fā)現(xiàn)骨組織在47℃作用1分鐘后即出現(xiàn)骨組織的損傷，當(dāng)骨組織在60℃的作用下即會出現(xiàn)骨壞死。Harving曾對一種常用骨水泥進(jìn)行聚合時(shí)溫度測定，峰值為60±0.7℃，這一溫度遠(yuǎn)超過47℃，但該項(xiàng)研究并非體內(nèi)研究。Wallace研究發(fā)現(xiàn)刮除后填充骨水泥或植骨兩種方式的的在局部復(fù)發(fā)率，再手術(shù)率和生長停滯/異常方面無差異。盡管有人擔(dān)心骨水泥在鄰近骺板時(shí)使用會導(dǎo)致?lián)p傷，但目前報(bào)道仍證明是安全的，特別是對于需要結(jié)構(gòu)支撐時(shí)仍可考慮使用骨水泥。
骨囊腫
對于兒童骨囊腫的治療仍存在爭議，目前存在多種治療方法和理念。動脈瘤性骨囊腫（ABC）具有局部侵襲性，并且可能發(fā)生在一些外科治療十分困難的部位，目前報(bào)道的局部復(fù)發(fā)率為10%-59%。對于ABC的微創(chuàng)治療目前越來越被大家采用，Shiels及其同事報(bào)道了經(jīng)皮注射強(qiáng)力霉素治療16例骺板周圍ABC，每隔8-12周注射一次，當(dāng)溶骨區(qū)域被新生骨填充變實(shí)或連續(xù)兩次注射后病變穩(wěn)定后即停止注射?；颊咂骄枰M(jìn)行6.4次注射，復(fù)發(fā)率為6%。所有患者平均隨訪42.4個(gè)月，31%的患者愈合修復(fù)，對于5例骺內(nèi)或跨越骺板的ABC病例，骨橋出現(xiàn)的面積占骺板面積<15%，但不需要進(jìn)一步干預(yù)，隨訪發(fā)現(xiàn)骺板骨化形成時(shí)間為平均隨訪時(shí)間為39.2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)。
目前大家仍在尋找單純性骨囊腫（UBC）的“理想”治療方法。
Green等報(bào)告了一組91例單純性骨囊腫的回顧性研究，其中61例采用非手術(shù)治療方法，30例接受了活檢或/和粗針活檢。兩者治療效果相似，觀察組有效率為95.7%，干預(yù)組為84.4%。有效的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為X線上可見囊性部分全部或部分愈合。這在治療組和觀察組均有大約20%的患者出現(xiàn)完全修復(fù)。有研究對肱骨近端單純性骨囊腫進(jìn)行了外科干預(yù)，在該項(xiàng)III級證據(jù)研究，作者比較了三種干預(yù)方式：內(nèi)引流釘，彈性鈦克氏針（TEN），刮除植骨，三組的病例數(shù)無顯著性差異，相對于內(nèi)引流和刮除植骨，使用TEN的患者復(fù)發(fā)率最低，但無顯著性差異。
Donaldson和Wright報(bào)告了一組24例長期隨訪病例，該研究為隨機(jī)對照臨床研究比較了病灶內(nèi)注射甲強(qiáng)龍和骨髓，隨訪結(jié)束時(shí)患者平均年齡為17.2歲，從初次治療后平均隨訪7年，沒有1例患者在隨訪結(jié)束時(shí)在X線片上表現(xiàn)出完全愈合，沒有再次出現(xiàn)病理骨折，患者功能良好。
兒童原發(fā)惡性腫瘤和保肢手術(shù)
在兒童惡性腫瘤保肢治療領(lǐng)域，作者回顧了新的技術(shù)、傳統(tǒng)保肢技術(shù)的并發(fā)癥。Aponte-Tinao回顧了16例10歲以下接受新鮮凍存異體骨重建的患者，通過隨訪發(fā)現(xiàn)由于并發(fā)癥再次手術(shù)的潛在風(fēng)險(xiǎn)是38%，最常見的并發(fā)癥是骨折，截肢率為4%，對于鄰近骺板的腫瘤切除后全部患者均出現(xiàn)不同程度肢體不等長。
Ayvaz等報(bào)道了一種新的在股骨、脛骨及肱骨保留骺端的技術(shù)，他們通過鈦籠進(jìn)行打壓植骨并對鄰近關(guān)節(jié)缺損進(jìn)行重建，植骨材料為自體骨+異體骨混合物，固定方式為鋼板螺釘。該研究中有8例患者包括尤文肉瘤，骨肉瘤和軟骨肉瘤。在這8例患者中，7例愈合，其中1例由于骨不愈合出現(xiàn)了內(nèi)固定斷裂。3例患者出現(xiàn)了肢體不等長。
其它的中段切除/重建方法包括帶血管腓骨移植，Cashin等報(bào)道了3例A-frame雙支撐技術(shù)重建股骨遠(yuǎn)端鄰關(guān)節(jié)缺損，而非傳統(tǒng)的單腓骨支撐，并且作者還使用了可延長電磁髓內(nèi)針進(jìn)行二期肢體短縮的矯正，3例患者獲得了骨性愈合，延長后的功能良好。
在經(jīng)典的帶血管腓骨移植重建（FVFG）方面，McCullough等報(bào)告了29例患者，11例為腫瘤切除后缺損重建。隨訪結(jié)果顯示帶血管腓骨移植遠(yuǎn)期完好率有著明顯的優(yōu)勢，93.1%。79.3%的患者功能恢復(fù)基本正常（MSTS評分90%）。44.8%的患者出現(xiàn)并發(fā)癥，平均每人為2.1次。術(shù)后早期并發(fā)癥包括內(nèi)固定失敗，腓總神經(jīng)損傷，淺表感染，移植物栓塞；遲發(fā)感染包括內(nèi)固定失敗，移植物骨折、不愈合、膝關(guān)節(jié)過伸，肌腱斷裂，皮緣壞死。
對于兒童和青少年患者，能夠保留自己的關(guān)節(jié)面對于遠(yuǎn)期的功能的受益是顯著的。不斷有創(chuàng)新性技術(shù)用于惡性腫瘤保肢治療中，但目前這些創(chuàng)新方法都限于小量病例，保肢后患者多面對多次手術(shù)。
基礎(chǔ)研究和靶向治療進(jìn)展
新型靶向藥物
小兒TRK融合基因中酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。NTRK基因表達(dá)編碼一個(gè)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的酪氨酸激酶抑制劑家族。目前二代測序和FISH可以明確鑒定NTRK突變情況，特別是在神經(jīng)組織起源以外的實(shí)體腫瘤，如嬰兒型纖維肉瘤。主要作用機(jī)制為非特異絡(luò)氨酸激酶抑制劑（克唑替尼，來沙替尼，恩替替尼）。首個(gè)高選泛TRK抑制劑拉克替尼被認(rèn)為是一項(xiàng)重要突破，該藥已被批準(zhǔn)用于兒童和成年。相關(guān)臨床研究包括納入55例的I期臨床，1/2期聯(lián)合實(shí)驗(yàn)兒童病例（SCOUT）和2期籃子實(shí)驗(yàn)青少年和成人（NAVIGATE）臨床試驗(yàn)。在1/2期聯(lián)合實(shí)驗(yàn)兒科試驗(yàn)（SCOUT）中，經(jīng)證實(shí)TRK融合腫瘤的客觀緩解率為93％（15例中14例有效），在中位隨訪時(shí)間為5.6個(gè)月時(shí)，仍持續(xù)有效。一項(xiàng)更大宗病例的研究（共159例，包含先前發(fā)表的55個(gè)患者）顯示客觀緩解率為79％，其中完全緩解為16％。兒童緩解率為92％較成人的72%高。該藥起效較快，中位時(shí)間為1.8個(gè)月，作用效果持久，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為35.2個(gè)月。
最近獲批準(zhǔn)的另一種NTRK抑制劑恩曲替尼，該藥物同時(shí)靶向NTRK和ROS1（ROS原癌基因）兩個(gè)靶點(diǎn)，適用于成人和12歲以上兒童NTRK融合基因陽性實(shí)體瘤以及ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。像拉羅替尼一樣，恩曲替尼對于NTRK融合陽性實(shí)體瘤患者也具有持久性的臨床作用。在最近發(fā)表的對3個(gè)1/2期聯(lián)合試驗(yàn)（ALKA-372-001，STARTRK-1和STARTRK-2）的匯總分析中，總體緩解率為57％，完全緩解率為7％，平均緩解持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月。值得注意的是，在兒童恩曲替尼試驗(yàn)（STARTRK-NG）中，包括12歲以上的兒童，緩解率高達(dá)100％。像所有接受TKI治療的腫瘤一樣，耐藥性情況的出現(xiàn)也十分顯著。過去幾年中對導(dǎo)致對拉克替尼和恩曲替尼產(chǎn)生耐藥的機(jī)制已研究較為充分。為解決耐藥問題，兩個(gè)用于兒童和成人的二代NTRK抑制劑目前處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，selitrectinib和reprotrectinib的臨床試驗(yàn)。
TRK抑制劑對于NTRK融合陽性的腫瘤患者應(yīng)該說是一個(gè)重大的突破。這些藥物對NTRK融合陽性的腫瘤病例表現(xiàn)出的療效似乎與組織學(xué)關(guān)聯(lián)性不大，從而使我們開始對腫瘤的分子特征進(jìn)行分類，而非之前的通過病理學(xué)的組織形態(tài)進(jìn)行分類。這一理念轉(zhuǎn)變支持了現(xiàn)有的籃子實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)。
尤文肉瘤的靶向治療：2009年，研究人員明確了EWS-FLI1融合蛋白通過結(jié)合RNA解旋酶A（RHA）的遠(yuǎn)端部分，從而增強(qiáng)了其轉(zhuǎn)錄。3年后，小分字化合物YK-4-279有效地將EWS-FLI1與RHA分離。最近，研究揭示了該小分子確切的作用機(jī)理，即通過破壞剪接體中蛋白質(zhì)相互作用而發(fā)揮作用。作為首個(gè)在EWS中顯示有治療價(jià)值的藥物，目前正在開展用于頑固性或復(fù)發(fā)性尤文肉瘤的臨床藥物YK-4-279（TK216）的I期爬坡臨床實(shí)驗(yàn)。
另一種方法是解決賴氨酸特異性脫甲基酶1（LSD1）在尤文肉瘤中高表達(dá)的現(xiàn)象。研究表明它是共阻遏物NuRD的關(guān)鍵組成部分，它可以介導(dǎo)EWS-FLI1的轉(zhuǎn)錄的抑制功能。LSD1在腫瘤組織內(nèi)沒有突變，這使其成為有吸引力的靶點(diǎn)。特異性和非競爭性可逆LSD1抑制劑HCI-2509逆轉(zhuǎn)了EWS-FLI1和EWS-ERG的轉(zhuǎn)錄特征。EWS-FLI1細(xì)胞對HCI-2509誘導(dǎo)的凋亡作用敏感性提高了10倍，這顯示對腫瘤發(fā)揮作用的特異性。目前，有兩項(xiàng)使用不同LSD1抑制劑治療復(fù)發(fā)性或難治性尤文肉瘤的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。
正在探索的尤文肉瘤另一種治療方法是免疫治療。目前已知尤因肉瘤幾乎沒有免疫或炎性浸潤。為了誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，將自體腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染RNAibi-shRNA弗林蛋白酶和rhGMCSF轉(zhuǎn)基因，從而產(chǎn)生了有助于抗原呈遞和淋巴結(jié)內(nèi)募集樹突細(xì)胞的疫苗（Vigil）。此外，弗林蛋白酶抑制了TGB1和2的免疫抑制蛋白。一項(xiàng)納入12名進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性EWS患者的前期實(shí)驗(yàn)，顯示1年總生存率為75％，之后前瞻性隨訪研究確認(rèn)了73%的1年生存率，顯著高于非Vigil治療組的23%，總生存期較非Vigil長17.2個(gè)月。
硬纖維瘤的Gamma分泌酶抑制劑：硬纖維瘤（侵襲性纖維瘤病）對于患者和醫(yī)生而言都是非常有挑戰(zhàn)的。盡管不能歸類為“良性”腫瘤，但其在局部具有侵襲性，通過治療通常會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生較大影響。在2015年，軟組織骨和肉瘤組織（STBSG）發(fā)表了共識聲明，建議初次就診時(shí)選擇觀察1-2年作為一線治療。對于腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，目前可選擇方案包括放療，手術(shù)，藥物和針對WNT通路的靶向治療（β-catenin核內(nèi)積累），但反應(yīng)率均有限。最近，WNT與Notch通路之間的相互作用被認(rèn)為是新的靶點(diǎn)。Notch通路高度保守，在正常組織發(fā)育（分化，增殖和凋亡）中起作用，并且在通路失調(diào)時(shí)也具有致癌可能。γ-分泌酶是Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域釋放的下游介質(zhì)，并且已成為包括硬纖維瘤在內(nèi)的多種腫瘤靶點(diǎn)。非競爭性γ-分泌酶抑制劑Nirogacestat在17例復(fù)發(fā)性類硬纖維瘤患者中表現(xiàn)出29％的部分緩解率和29％的穩(wěn)定病情。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)針對成人進(jìn)展期硬纖維瘤/侵襲性纖維瘤病的3期，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照試驗(yàn)，另外一項(xiàng)是兒童硝煙司他2期試驗(yàn)（NCT04195399），該臨床試驗(yàn)由COG牽頭。
在尤文肉瘤治療中，發(fā)現(xiàn)有效的靶點(diǎn)是近期的熱點(diǎn)；對于之前被忽視的硬纖維瘤，目前由于新的靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)又引起了大家的研究熱情。對于Nirogacestat在硬纖維瘤中的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)尚處于早期階段，但這是一種目前尚無“一線”經(jīng)典療法的腫瘤，如果具有一定療效，且潛在的全身毒性可接受將是一項(xiàng)重大突破。
現(xiàn)有治療方案的改進(jìn)
橫紋肌肉瘤維持治療時(shí)間：橫紋肌肉瘤是化療敏感性最高的幾種肉瘤之一，非轉(zhuǎn)移的橫紋肌肉瘤5年生存率為75％。然而，在過去的30年中，該病的治療進(jìn)展非常有限，尤其是預(yù)后較差的患者中，在這些患者中基因特征為PAX易位。既往對于治療維持時(shí)間進(jìn)行了充分的研究，北美方案治療通常維持24至42周，歐洲方案通常持續(xù)22至27周。這些治療持續(xù)時(shí)間是基于40年間不同臨床試驗(yàn)結(jié)果。
然而，最近，歐洲軟組織肉瘤協(xié)作組（ESTSSG）發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果，一組為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，患者接受異環(huán)磷酰胺，長春新堿和放線菌素D（±阿霉素）以及局部治療，治療組治療方案為長春瑞濱和環(huán)磷酰胺的維持治療。盡管兩組的3年無事件（復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移）生存率無顯著差異，但治療組的總生存率明顯更好：87.3％比77.4％，P=0.011。盡管還有其它幾種方法可以改善橫紋肌肉瘤的治療效果，但增加維持治療看來是目前提高生存率的直接方法，對于中、高危橫紋肌肉瘤患者在一些醫(yī)院已經(jīng)常規(guī)使用。