噬血細胞綜合征的治療方法有哪些
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噬血細胞綜合征的治療方法有哪些
王雅丹副主任醫(yī)師華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
擅長: 地中海貧血、再生障礙性貧血、單純紅細胞再生障礙性貧血、溶血性貧血、惡性貧血等貧血疾病，以及血小板減少癥、骨髓異常增生綜合征等疾病的診治。
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噬血細胞綜合征的治療分為兩個方面，一方面是誘導(dǎo)緩解治療，以控制過度炎癥狀態(tài)為主，達到控制噬血細胞綜合征活化進展的目的。另一方面是病因治療，以糾正潛在的免疫缺陷和控制原發(fā)病為主，達到防止噬血細胞綜合征復(fù)發(fā)的目的。
一、一般治療
1、噬血細胞綜合征患者常常合并感染和多臟器功能的受累，支持治療的準則應(yīng)與正在進行造血干細胞移植患者的標準相似，包括預(yù)防卡氏肺孢子蟲肺炎及真菌感染、靜脈補充免疫球蛋白和防范中性粒細胞減少癥。任何新出現(xiàn)的發(fā)熱，需考慮噬血細胞綜合征復(fù)發(fā)以及機會性感染的可能，并經(jīng)驗性廣譜抗生素治療。
2、患者由于血小板減少和凝血功能異常，自發(fā)性出血的風(fēng)險很高，治療期間的目標是將血小板計數(shù)維持在50×10^9/L以上。對于大量出血或血小板低下患者應(yīng)輸注血小板、新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物，必要時需要補充活化Ⅶ因子。重組人血小板生成素(rhTPO)也可在噬血細胞綜合征治療期間用于提高血小板計數(shù)水平。
3、患者因為炎癥反應(yīng)及化療藥物的藥物毒性損害可能出現(xiàn)各臟器損傷，需密切監(jiān)測臟器功能，若出現(xiàn)臟器功能衰竭時，應(yīng)及時處理，對癥治療。
二、藥物治療
1、誘導(dǎo)治療：目前廣泛應(yīng)用的標準治療方案是HLH-1994或HLH-2004方案，由國際組織細胞協(xié)會分別于1994年制定，2004年修訂。HLH-1994的8周誘導(dǎo)治療包括地塞米松、依托泊苷(Etoposide，VP-16)，以及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-2004是基于HLH-94的重新修訂，將環(huán)孢霉素提前至誘導(dǎo)期與VP-16同時使用。根據(jù)HLH-1994和HLH-2004治療方案的前瞻性臨床研究結(jié)果和國際組織細胞協(xié)會的最新意見，推薦在HLH誘導(dǎo)治療期使用HLH-1994方案。
2、挽救治療：初始誘導(dǎo)治療后的2~3周應(yīng)進行療效評估，對于經(jīng)初始誘導(dǎo)治療未能達到部分應(yīng)答及以上療效的患者建議盡早接受挽救治療。關(guān)于HLH的挽救治療，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的推薦方案。綜合目前各臨床試驗的研究結(jié)果和藥物在我國的上市情況，推薦下列挽救治療方案：
（1）DEP或L-DEP聯(lián)合化療方案：DEP方案是一種由多柔比星脂質(zhì)體、VP-16和甲潑尼龍組成的聯(lián)合化療方案。病情緩解后積極過渡到原發(fā)病治療或造血干細胞移植。對于難治性EBV-HLH，可在DEP方案的基礎(chǔ)上加用培門冬酶或門冬酰胺酶。培門冬酶或門冬酰胺酶使用的間隔時間為一個月，即可以采用L-DEP和DEP交替的化療方案。
（2）混合免疫治療(HIT-HLH)：抗胸腺細胞球蛋白(ATG)+地塞米松藥物治療。
3、維持治療：若患者在誘導(dǎo)治療的減量過程中無復(fù)發(fā)表現(xiàn)，并且免疫功能恢復(fù)正常，且沒有已知的HLH相關(guān)基因缺陷，可在8周誘導(dǎo)治療后停止針對HLH的治療。符合異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)指征的患者應(yīng)盡早進行。對于暫時不能進行allo-HSCT的原發(fā)性HLH患者，根據(jù)HLH-94方案，維持治療為地塞米松加依托泊苷。對于繼發(fā)性HLH患者應(yīng)在HLH誘導(dǎo)治療后病情得到有效控制同時，應(yīng)積極針對原發(fā)病治療。
4、CNS-HLH治療：對有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累證據(jù)的患者，病情允許時應(yīng)盡早給予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松(MTX/Dex)。每周鞘內(nèi)注射治療需持續(xù)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(臨床和CSF指數(shù))恢復(fù)正常至少1周后。
三、手術(shù)治療
該病一般無需手術(shù)治療。
一、一般治療
1、噬血細胞綜合征患者常常合并感染和多臟器功能的受累，支持治療的準則應(yīng)與正在進行造血干細胞移植患者的標準相似，包括預(yù)防卡氏肺孢子蟲肺炎及真菌感染、靜脈補充免疫球蛋白和防范中性粒細胞減少癥。任何新出現(xiàn)的發(fā)熱，需考慮噬血細胞綜合征復(fù)發(fā)以及機會性感染的可能，并經(jīng)驗性廣譜抗生素治療。
2、患者由于血小板減少和凝血功能異常，自發(fā)性出血的風(fēng)險很高，治療期間的目標是將血小板計數(shù)維持在50×10^9/L以上。對于大量出血或血小板低下患者應(yīng)輸注血小板、新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物，必要時需要補充活化Ⅶ因子。重組人血小板生成素(rhTPO)也可在噬血細胞綜合征治療期間用于提高血小板計數(shù)水平。
3、患者因為炎癥反應(yīng)及化療藥物的藥物毒性損害可能出現(xiàn)各臟器損傷，需密切監(jiān)測臟器功能，若出現(xiàn)臟器功能衰竭時，應(yīng)及時處理，對癥治療。
二、藥物治療
1、誘導(dǎo)治療：目前廣泛應(yīng)用的標準治療方案是HLH-1994或HLH-2004方案，由國際組織細胞協(xié)會分別于1994年制定，2004年修訂。HLH-1994的8周誘導(dǎo)治療包括地塞米松、依托泊苷(Etoposide，VP-16)，以及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-2004是基于HLH-94的重新修訂，將環(huán)孢霉素提前至誘導(dǎo)期與VP-16同時使用。根據(jù)HLH-1994和HLH-2004治療方案的前瞻性臨床研究結(jié)果和國際組織細胞協(xié)會的最新意見，推薦在HLH誘導(dǎo)治療期使用HLH-1994方案。
2、挽救治療：初始誘導(dǎo)治療后的2~3周應(yīng)進行療效評估，對于經(jīng)初始誘導(dǎo)治療未能達到部分應(yīng)答及以上療效的患者建議盡早接受挽救治療。關(guān)于HLH的挽救治療，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的推薦方案。綜合目前各臨床試驗的研究結(jié)果和藥物在我國的上市情況，推薦下列挽救治療方案：
（1）DEP或L-DEP聯(lián)合化療方案：DEP方案是一種由多柔比星脂質(zhì)體、VP-16和甲潑尼龍組成的聯(lián)合化療方案。病情緩解后積極過渡到原發(fā)病治療或造血干細胞移植。對于難治性EBV-HLH，可在DEP方案的基礎(chǔ)上加用培門冬酶或門冬酰胺酶。培門冬酶或門冬酰胺酶使用的間隔時間為一個月，即可以采用L-DEP和DEP交替的化療方案。
（2）混合免疫治療(HIT-HLH)：抗胸腺細胞球蛋白(ATG)+地塞米松藥物治療。
3、維持治療：若患者在誘導(dǎo)治療的減量過程中無復(fù)發(fā)表現(xiàn)，并且免疫功能恢復(fù)正常，且沒有已知的HLH相關(guān)基因缺陷，可在8周誘導(dǎo)治療后停止針對HLH的治療。符合異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)指征的患者應(yīng)盡早進行。對于暫時不能進行allo-HSCT的原發(fā)性HLH患者，根據(jù)HLH-94方案，維持治療為地塞米松加依托泊苷。對于繼發(fā)性HLH患者應(yīng)在HLH誘導(dǎo)治療后病情得到有效控制同時，應(yīng)積極針對原發(fā)病治療。
4、CNS-HLH治療：對有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累證據(jù)的患者，病情允許時應(yīng)盡早給予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松(MTX/Dex)。每周鞘內(nèi)注射治療需持續(xù)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(臨床和CSF指數(shù))恢復(fù)正常至少1周后。
三、手術(shù)治療
該病一般無需手術(shù)治療。
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