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梅毒的硬下疳，需要和軟下疳、生殖器皰疹、固定性藥疹、白塞氏病等等進行鑒別。梅毒硬下疳的特點是在高危的性行為之后2-4周，在接觸部位，通常是在外生殖器、肛周部位首先出現(xiàn)小的紅斑，很快就變成硬結(jié)、潰瘍，形成硬下疳的皮損。它的特點主要是質(zhì)地相對比較硬，表面有少許的漿液性分泌物，沒有自覺癥狀，不疼不癢。
軟下疳由杜克雷嗜血桿菌感染引起，也發(fā)生在外生殖器部位，但是往往比較淺表，質(zhì)地比較軟，而且疼痛劇烈。另外像生殖器皰疹，初發(fā)主要是群集性水皰，破潰之后形成淺的糜爛面，會有癢和痛的感覺，和梅毒硬下疳有顯著不同。